Das Endocannabinoid-System (ECS): Erklärung eines komplexen Mechanismus

Es spielt im Zusammenhang mit cannabis-basierten Produkten eine wesentliche Rolle. Im folgenden Artikel erfahren Sie, was es damit auf sich hat.

Das Endocannabinoid-System (ECS)

Das Endocannabinoid-System (ECS)

Es ist ein körpereigenes System, das vermutlich mehr als 600 Mio. Jahre alt ist. Alle Menschen und Tiere, ausgenommen Insekten, verfügen von Natur aus über ein Endocannabinoid-System, das als Stressregulator dient und den Körper in einem physiologischen Gleichgewicht hält. Es kommuniziert mit allen anderen Körpersystemen und ist in zahlreiche regulatorische Funktionen des Körpers, inklusive Schmerzwahrnehmung und Gemütszustand, involviert [1].

Heute weiß man, dass dieses System sowohl von inneren als auch von äußeren Einflüssen (z.B. durch pflanzliche Cannabinoide) stimuliert werden kann [9].

Die Entdeckung des Endocannabinoid-Systems

Die Entdeckung des Systems begann mit der Suche nach dem Wirkmechanismus von Cannabis Sativa. Mit steigendem Konsum der Cannabispflanze in der Bevölkerung wuchs auch das Interesse der Wissenschaft an den zu Grunde liegenden Wirkprinzipien [1].

Da Cannabis eine Wirkung im Körper auslöste, musste es nach den Grundprinzipien der Pharmakodynamik mindestens einen Wirkstoff in der Pflanze geben sowie irgendein Zielprotein/einen Rezeptor im Körper, an den dieser Wirkstoff binden konnte.

In der Pharmakologie spricht man von Liganden, die an einen Rezeptor binden und rezeptorvermittelt eine Wirkung auf eine Zelle ausüben [6]. Das können z.B. Neurotransmitter, Hormone, Arzneimittel oder aber auch Pflanzeninhaltsstoffe sein.

Endocannabinoid-System: Liganden-Beziehung Exkurs

Die folgende Abbildung soll als Hilfestellung für ein vereinfachtes Verständnis dieser Rezeptor-Liganden Beziehung dienen. Bildhaft zeigt sie einen Liganden, der an einen Rezeptor bindet. Der Rezeptor stellt einen Cannabinoid-Rezeptor dar und der Ligand ist in diesem Beispiel ein in der Cannabispflanze vorkommendes Cannabinoid, das THC.

Erklär Grafik CB Rezeptoren - Endocannabinoid-System

Stark vereinfacht kann man sich Rezeptoren als Schlösser vorstellen, die nur von einem passenden Schlüssel aufgesperrt werden können. In dieser Metapher handelt es sich bei Liganden um Schlüssel. Lässt sich mit dem metaphorischen „Liganden-Schlüssel“ ein „Rezeptor-Schloss“ aufsperren, wird dadurch eine Wirkung ausgelöst. Tatsächlich können Liganden das Aktivitätslevel des Rezeptors aber auf unterschiedliche Weise beeinflussen.

So können sie als Agonisten das Aktivitätslevel des Rezeptors steigern, wohingegen inverse Agonisten das Aktivitätslevel eines Rezeptors negativ beeinflussen. Möglich ist aber auch, dass das Aktivitätslevel eines Rezeptors nicht beeinflusst wird. So können Antagonisten einen Rezeptor für andere Liganden blockieren, in dem sie ihn besetzen, wobei jedoch das Aktivitätslevel des Rezeptors gleichbleibt.

Benzodiazepine wirken zum Beispiel agonistisch am GABA-A-Rezeptor, wodurch ein sedierender und angstlösender Effekt ausgelöst wird, während inverse Agonisten des GABA-A-Rezeptors hingegen angst- und krampfauslösend wirken.

Bei der Entdeckung des Endocannabinoid-Systems war das primäre Ziel, herauszufinden, auf welche Weise Cannabis beziehungsweise die darin enthaltenen Cannabinoide, die Liganden, wirken und an welche Rezeptoren sie binden.

Endocannabinoid-System aktivieren – Rezeptoren

1940 gelang es erstmals, den Liganden Cannabidiol (CBD) zu isolieren. Da CBD aber keine Cannabis-typische Wirkung auslöste, war dieser Ligand vorerst nicht weiter von forscherischem Interesse.

Mehr als 20 Jahre später, 1964, konnte dann erstmals Δ9-Tetrahydrocannabinol, kurz „Tetrahydrocannabinol“ oder „THC“ isoliert werden, welches die gesuchte Cannabis-typische, psychoaktive Wirkung auslöste und daher weiter erforscht wurde. Auf der Suche nach dem Wirkprinzip des THCs entdeckten Forscher 1988 einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, an dem THC agonistisch wirkte.

CB1-Rezeptor

Der bislang verwaiste Rezeptor wurde, passend zum Liganden, Cannabinoid-Rezeptor 1 (CB1-Rezeptor) genannt. Da der Rezeptor aber auch eine körpereigene Funktion haben musste, suchten die Forscher nach endogenen (körpereigenen) Liganden für diesen Rezeptor und fanden 1992 das erste Endocannabinoid „N-Arachidonoylethanolamine“ (kurz: „Anandamid“ oder „AEA“) [1].

CB1-Rezeptor und CB2R

Ein Jahr nach der Entdeckung des ersten Endocannabinoids entdeckte man einen zweiten Cannabinoid-Rezeptor (CB2R). Wieder ein Jahr später, 1994, konnten die Enzyme, die für die Produktion und den Abbau von Endocannabinoiden verantwortlich sind, identifiziert werden. 1995 wurde das Zweite „2-Arachidonoylglycerol“ (kurz: 2-AG) entdeckt [1].

Vor der Jahrhundertwende dachte man also, dass das System aus folgenden Komponenten besteht:

  • Zwei G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (CB1R + CB2R)
  • Zwei endogene Liganden (2-AG und AEA)
  • Fünf Enzyme, von denen man dachte, dass sie einzig für Biosynthese und Abbau verantwortlich sind.

Endocannabinoide nicht nur Liganden

Tatsächlich binden aber von über 100 Phytocannabinoiden, die man mittlerweile kennt [7], nur THC und THCV mit hoher Affinität an die beiden Cannabinoid-Rezeptoren CB1R und CB2R. Man könnte also viel eher von THC/THCV-Rezeptoren sprechen. Mittlerweile weiß man auch, dass Endocannabinoide nicht nur Liganden von CB1R und CB2R sind, sondern Liganden von allen Rezeptoren, an die auch Phytocannabinoide und synthetische Cannabinoide binden.

Des Weiteren ist inzwischen bekannt, dass es nicht nur fünf Endocannabinoid-Enzyme (NAPE-PLD, 2x DAGLs, FAAH und MAGL) gibt, sondern auch andere Enzyme, die für die Biosynthese und Inaktivierung anderer Mediatoren, die möglicherweise in die Liste der Endocannabinoide aufgenommen werden müssen, verantwortlich sind [3].

Aus heutiger Sicht besteht unser System also aus:

  • Endocannabinoiden,
  • Cannabinoid-Rezeptoren,
  • und Proteinen, die die Endocannabinoide herstellen, transportieren und abbauen (= Enzyme, die für die Verstoffwechselung der Endocannabinoide verantwortlich sind).

Endocannabinoide

Es handelt sich um körpereigene Stoffe (genauer Signallipide), die die Cannabinoid-Rezeptoren aktivieren. 2-AG und AEA sind die beiden bisher am besten Erforschten. Es gibt aber auch andere strukturverwandte Lipide, die ebenfalls an die Cannabinoid-Rezeptoren binden. Ein Beispiel für diese endocannabinoid-artigen Mediatoren, die aber offiziell nicht als Endocannabinoide klassifiziert sind, ist “Palmitoylethanolamine” (kurz: „PEA“). Im Gegenzug können auch die beiden Endocannabinoide 2-AG und AEA an eine Vielzahl an G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren, Kernrezeptoren und Ionenkanäle binden und nicht nur an CB1-Rezeptor und CB2R [1].

System aktivieren

Endocannabinoide werden „auf Anfrage“ (also auf ein Signal hin) produziert. Die Vorstufe der Endocannabinoide existiert in Fettmembranen und wird durch die Aktivierung der Enzyme, die von einem spezifischen Signal getriggert werden, in Endocannabinoide umgewandelt. Im Unterschied dazu, werden klassische Neurotransmitter in Vesikeln gebildet und gespeichert [5].

Zusammengefasst sind es also Signalmoleküle des Endocannabinoid-Systems, die die interzelluläre Kommunikation und intrazellulären biochemischen Funktionen aller physiologischen Körpersysteme regulieren (ohne Ausnahme!) und so ein Gleichgewicht herstellen, das dafür sorgt, dass der Körper gesund bleibt. Man spricht dabei von Homöostase. Viele pathologische Zustände sind also möglicherweise einer Dysbalance des Systems geschuldet, die durch Veränderungen in Endocannabinoid-Synthese oder -Abbau, Rezeptorexpression, Enzymfunktion oder anderen Faktoren entstanden ist [1].

Endocannabinoide vs. Phytocannabinoide

Endocannabinoide haben einige Gemeinsamkeiten mit Phytocannabinoiden, also jenen Cannabinoiden, die natürlich in der Cannabispflanze vorkommen. Sie unterscheiden sich jedoch in ihrer Struktur und binden weniger stark an Cannabinoid-Rezeptoren als das pflanzliche Pendant. Auch Phytocannabinoide interagieren noch mit einer Vielzahl anderer (nicht-Cannabinoid-)Rezeptoren [1]. Abgesehen von der Aktivierung oder Hemmung der CB-Rezeptoren, wirken pflanzliche Cannabinoide noch auf eine andere Art und Weise.

Die meisten pflanzlichen nicht-säurehaltigen Cannabinoide, hemmen, wenn auch nicht sehr stark, die zelluläre Aufnahme des Endocannabinoids Anandamid. CBD hemmt außerdem die Hydrolyse (Aufspaltung) von Anandamid durch das Enzym FAAH. Dieser Effekt wurde vor einigen Jahren in vivo bei Mäusen und Menschen festgestellt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass pflanzliche Cannabinoide das Plasmalevel von Endocannabinoiden beeinflussen können [3].

Cannabinoid-Rezeptoren im System (und wo sie zu finden sind)

Cannabinoid-Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte-Rezeptoren, die häufigste Rezeptorart bei Wirbeltieren. Einige ForscherInnen sehen die Bezeichnung Cannabinoid-Rezeptoren als falsch an, da seitens der Phytocannabinoide eigentlich nur THC und THCV eine hohe Affinität (=Bindungsstärke) für diese Rezeptoren (CB1R und CB2R) haben. Corroon und Felice nennen und beschreiben in ihrem Review über das Endocannabinoid-System und dessen Modulation durch CBD, im Jahr 2019, die folgenden Rezeptoren.

CB1-Rezeptoren

CB1-Rezeptoren sind die häufigsten und in dichtester Konzentration vorkommenden Rezeptoren im zentralen Nervensystem. Vor allem in Gehirn und Rückenmark, aber auch auf Zellen des Immunsystems, im Fettgewebe, in der Leber, in Muskeln und auf Fortpflanzungszellen sowie in Niere und Lunge sind CB1-Rezeptoren zu finden. Nicht vorhanden sind CB1-Rezeptoren hingegen auf Zellen des respiratorischen Systems im Hirnstamm.

CB2-Rezeptoren

CB2-Rezeptoren kommen vor allem in der Peripherie sowie in Lymph- und Immungewebe und Organen wie Herz und Leber vor.

GPR-55 (G-Protein-Rezeptor 55)

Dieser Rezeptor könnte möglicherweise ein weiterer Cannabinoid-Rezeptor sein, da er eine hohe Affinität für Endo- und Phytocannabinoide aufweist. GPR-55-Rezeptoren sind stark im Gehirn und in der Peripherie verbreitet, wo sie verschiedene physiologische Prozesse regulieren.

TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1)

TRPV1 wurde erstmals als Rezeptor für Capsaicin, dem natürlichen und sehr scharfen Inhaltsstoff verschiedener Paprikaarten, identifiziert. Unabhängig davon wird dieser Rezeptor auch von den Endocannabinoiden AEA und 2-AG aktiviert. Auch CBD hat eine schwache agonistische Wirkung auf den Rezeptor. In der Literatur wird er daher manchmal auch als CB3R, also als dritter Cannabinoid-Rezeptor bezeichnet.

PPAR-alpha-Rezeptoren

Großstadt mit vielen Straßen

PPAR-alpha-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei Stoffwechselprozessen und sind in den meisten Geweben vorhanden, unter anderem in Leber, Skelettmuskulatur, Herz, Knochen und Endothelzellen. Die Aktivierung dieser Rezeptoren spielt darüber hinaus eine Rolle bei der Neuroprotektion, dem Belohnungszentrum, der Sättigung bei der Nahrungsaufnahme, bei Erinnerungen und Kognition sowie bei Schmerzen und Entzündungen. PPAR-alpha-Rezeptoren werden von körpereigenen und pflanzlichen Cannabinoiden sowie von Endocannabinoid-artigen Liganden (z.B. das obig beschriebene PEA) und synthetischen Cannabinoiden aktiviert [1].

Die Regulation des Endocannabinoid-Signalwegs

Der Körper produziert Cannabinoide (Endocannabinoide) selbstständig. Wenn Neurotransmitter an ihre Rezeptoren gebunden haben, werden post-synaptische Neuronen aktiviert. Diese synthetisieren eine Vorstufe der Endocannabinoide. Sobald freies Ca2+ (Kalzium) im Zytoplasma (genauer: Zytosol) auftaucht, wird diese Vorstufe in Endocannabinoide umgewandelt. Diese wirken dann retrograd, d.h. sie binden an den präsynaptischen CB1-Rezeptor wodurch die Ca2+-Zufuhr gehemmt wird und keine weiteren Neurotransmitter mehr freigesetzt werden.

Der Abbau des Endocannabinoids AEA wird dabei primär durch das Enzym FAAH gesteuert. In Folge regulieren Anandamid-Membran-Transporter das AEA Level, indem extrazelluläres (außerhalb der Zelle liegendes) AEA gesenkt wird. Der Abbau des Endocannabinoids 2-AG wird hingegen primär durch das Enzym MAGL gesteuert. Möglicherweise wird das System durch die Hemmung der abbauenden Enzyme (wie z.B. FAAH) reguliert, wodurch die Wirkung an den Cannabinoid-Rezeptoren länger anhält [11].

Der Endocannabinoid-Mangel

Der sogenannte Endocannabinoid-Mangel wird auch als klinischer Endocannabinoid-Mangel oder CED („Clinical Endocannabinoid Deficiency“) bezeichnet. Dabei handelt es sich um ein mangelhaftes Endocannabinoid-Rezeptor-Verhältnis, das laut einer These von Dr. Ethan Russo zu Fehlfunktionen des Endocannabinoid-Systems führen kann [10].

Der klinische Mangel und Dr. Russo

Ein Mangel hat immer ein körperliches Ungleichgewicht zur Folge, wodurch gewisse Bereiche und Aktivitäten gestört werden können. Im Jahr 2004 stellte der Forscher Dr. Ethan Russo die These auf, dass eine Endocannabinoid-Unterfunktion ursächlich für viele chronische Krankheiten sein könnte.

Im Zuge eines Literaturreviews kam er zu der Erkenntnis, dass Personen, die an speziellen Krankheiten leiden, ein niedrigeres Level von Endocannabinoiden aufwiesen [8].

Folgen eines klinischen Endocannabinoid-Mangels

Dr. Russo bringt chronische Beschwerden wie etwa Reizdarm und Migräne mit einem klinischen Endocannabinoid Mangel in Verbindung. Bei vielen Betroffenen tritt durch schulmedizinische Therapieverfahren keine Besserung mehr ein. Dr. Ethan Russo vermutet hier einen Zusammenhang mit dem Endocannabinoid Mangel. Er geht davon aus, dass jeder Mensch einen Endocannabinoid-Tonus hat, der den Endocannabinoid-Gehalt, die Endocannabinoid-Synthese, den Endocannabinoid-Abbau und die relative Dichte der Cannabinoid-Rezeptoren im Gehirn widerspielgelt. Ist der Tonus dauerhaft gestört, kann der menschliche Körper krank werden.

Dr. Ethan Russo vermutet, dass pflanzliche Cannabinoide diverse Beschwerden und Krankheiten lindern könnten, indem sie das menschliche Endocannabinoid-System unterstützen, was auch bei Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson eine interessante Rolle spielen könnte [10].

Laufende Frau in einem Wald

Generell lässt sich sagen, dass der klinischen Endocannabinoid-Mangel erst noch erforscht werden muss. Laut Dr. Ethan Russo würden Hinweise aus der Literatur die klinische Erforschung dieses Phänomens aber rechtfertigen

Endocannabinoide und der Sport

Interessante Laborversuche aus dem Jahr 2004 weisen darauf hin, dass Bewegung das Endocannabinoid-System positiv beeinflussen kann [2]. Im Gehirn gibt es eine besonders hohe Dichte der CB1-Rezeptoren in den Basalganglien und dem Cerebellum. Beides hängt mit der Koordination von Bewegung zusammen.

Auch im Hippocampus, im cerebralen Kortex und in der Amygdala konnten CB1-Rezeptoren festgestellt werden [12]. Die hohe Anzahl der CB-Rezeptoren in diesen Hirnarealen lässt einen Zusammenhang zwischen dem Endocannabinoid-System und Sport vermuten.

Endocannabinoide durch Sport erhöhen

Erkenntnisse aus der Forschung zeigen, dass Sport die Serumkonzentration von Cannabinoiden erhöht. Ähnlich dem berüchtigten Runner’s high, scheint dabei längerfristige Bewegung für positive Auswirkungen wichtig. Die sogenannte Endocannabinoid-Hypothese geht davon aus, dass dieses Neurotransmittersystem, das aus Endocannabinoiden, Cannabinoid-Rezeptoren und Enzymen besteht, durch Sport aktiviert werden kann [2].

Frau im Bett mit Polster über dem Kopf

Dies könnte ein Anstoß für viele Forschungsarbeiten auf dem Gebiet der Sportmedizin sein. Es bleibt spannend, ob und welche Zusammenhänge zwischen Sport, emotionaler Befindlichkeit und dem Endocannabinoid-System entdeckt werden.

Wozu benötigen wir ein Endocannabinoid-System?

Wenn unser Körper nicht genügend Endocannabinoide produziert, kommt es zu einem Defizit, das mit Migräne, Fibromyalgie, Reizdarmsyndrom, Entzündungen und zahlreichen neurologischen sowie dermatologischen Krankheitsbildern in Verbindung gebracht wird. Das System dient also zur Aufrechterhaltung unserer Gesundheit, des Wohlbefindens und der körperlichen Balance [4].

Fazit

Unser Endocannabinoid-System ist ein sehr komplexes System, dessen Erforschung noch nicht gänzlich abgeschlossen ist. Online kursieren vielen Spekulationen darüber, welche Auswirkungen pflanzliche Cannabinoide auf dieses System haben. So weit möchten und dürfen wir uns bei HANFAMA nicht aus dem Fenster lehnen. Trotzdem interessieren wir uns natürlich sehr für Neuigkeiten auf dem Gebiet der Cannabisforschung und teilen diese gerne mit den Lesern unseres HANFAMA Magazins. Alle Quellenangaben finden Sie gesammelt in der untenstehenden Referenzliste.

von Christina Strzalka & Sarah Baier

 

Die Inhalte unseres HANFAMA Magazins dienen lediglich der Aufklärung und Informationsweitergabe rund um das Thema Cannabis. Wir prüfen unsere Informationen genau und zitieren nur aus verifizierten Quellen. Trotzdem erheben unsere Texte keinen Anspruch auf Vollständigkeit, Richtigkeit und Aktualität.

 

Referenzen

[1] Corroon, J., & Felice, J. F. (2019). The Endocannabinoid System and its Modulation by Cannabidiol (CBD). Alternative therapies in health and medicine, 25(S2), 6–14.

[2] Dietrich, A., & McDaniel, W. F. (2004). Endocannabinoids and exercise. British journal of sports medicine, 38(5), 536–541.

[3] Di Marzo, V., & Piscitelli, F. (2015). The Endocannabinoid System and its Modulation by Phytocannabinoids. Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 12(4), 692–698.

[4] Germano C. (2018). Beyond CBD: Exploring the Endocannabinoid System in Health and Disease. Alternative therapies in health and medicine, 24(S1), 22–24.

[5] Lu HC., & Mackie, K. (2020). Review of the Endocannabinoid System. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging, 1(S2451-9022), 30206-8. doi: 10.1016/j.bpsc.2020.07.016. Epub ahead of print. PMID: 32980261.

[6] Messner, P., Antwerpes, F., & Nicolay, N. (2014, 16.Oktober). Ligand. DocCheck Flexikon.

[7] Pacher, P., Kogan, N. M., & Mechoulam, R. (2020). Beyond THC and Endocannabinoids. Annual review of pharmacology and toxicology, 60, 637–659.

[8] Russo E. B. (2004). Clinical endocannabinoid deficiency (CECD): can this concept explain therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions?. Neuro endocrinology letters, 25(1-2), 31–39.

[9] Russo E. B. (2016). Beyond Cannabis: Plants and the Endocannabinoid System. Trends in pharmacological sciences, 37(7), 594–605.

[10] Russo E. B. (2016). Clinical Endocannabinoid Deficiency Reconsidered: Current Research Supports the Theory in Migraine, Fibromyalgia, Irritable Bowel, and Other Treatment-Resistant Syndromes. Cannabis and cannabinoid research, 1(1), 154–165.

[11] Trusler, A. R., Clark, A. K., Sivamani, R. K., & Shi, V. Y. (2017). The Endocannabinoid System and Its Role in Eczematous Dermatoses. Dermatitis : contact, atopic, occupational, drug, 28(1), 22–32.

[12] Wegener, N., Schneider, M. & Koch, M. (2008). Das endocannabinoide System des Gehirns – von der Neurobiologie zur klinischen Relevanz. e-Neuroforum, 14(4), 256-267.